Tahun 1917 saat Pemerintah Belanda mendirikan rumah sakit merupakan awal mula berdirinya Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Kabupaten Indramayu. Pendirian rumah sakit pada masa itu digunakan untuk menampung dan merawat korban akibat perang. Seiring dengan berjalannya waktu, rumah sakit tersebut juga mengalami pergeseran fungsi, menjadi rumah sakit yang melayani rawat jalan dan rawat inap serta untuk pendidikan dari berbagai kalangan masyarakat baik yang mampu maupun tidak mampu.
Selanjutnya pada tahun 1950 RSUD Kabupaten Indramayu menjadi milik Pemerintah Kabupaten Indramayu sebagai rumah sakit tipe D yang hanya melayani pasien yang semuanya masih ditangani oleh dokter umum. Setelah adanya beberapa dokter spesialis status RSUD Kabupaten Indramayu meningkat menjadi tipe C. Pada periode tahun 2003 sampai dengan tahun 2008 RSUD Indramayu menerapkan sistem pengelolaan Keuangan swadana berdasarkan PERDA Kabupaten Indramayu No. 6 Tahun 2003, tentang penetapan RSUD Indramayu menjadi rumah sakit umum swadana daerah. Pada tahun 2009 RSUD Indramayu ditetapkan menjadi Rumah Sakit Badan Layanan umum Daerah (PPK-BLUD) Bertahap melalui Surat Keputusan Bupati Indramayu Nomor. 445/Kep.300A-Keu/2009 tanggal 14 Januari 2009 tentang Penetapan Pola Pengelolaan Keuangan Badan Layanan Umum Daerah Pada Rumah Sakit Umum Daerah Kabupaten Indramayu.
Melalui Surat Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor: HK.03.05/I/523/2011 tanggal 21 Februari 2011 Tentang Penetapan Kelas Rumah Sakit Umum Daerah Kabupaten Indramayu status RSUD Indramayu meningkat menjadi tipe B. RSUD Kabupaten Indramayu ditetapkan sebagai PPK-BLUD Penuh pada tahun 2011 dengan dikeluarkannya Surat Keputusan Bupati Indramayu Nomor. 445/Kep.180-Huk/2011 tanggal 11 Agustus 2011 tentang Penetapan Peningkatan Status Pola Pengelolaan Keuangan Badan Layanan Umum Daerah (PPK-BLUD) Rumah Sakit Umum Daerah Kabupaten Indramayu. Pada tanggal 29-31 Maret 2017 telah dilakukan survey akreditasi versi 2012 oleh Komisi Akreditasi Rumah Sakit (KARS) sehingga diperoleh akreditasi tingkat Paripurna berdasarkan sertifikat akreditasi KARS-SERT/694/V/2017.
Sebagai Rumah Sakit tipe B, yang mengemban tanggung jawab sebagai rumah sakit rujukan di wilayah Kabupaten Indramayu, RSUD Kabupaten Indramayu dituntut untuk meningkatkan kualitas pelayanan, jenis pelayanan serta jangkauan pelayanan kesehatan.